Leukotrienes là những chất được tạo ra có màu trắng máu tế bào, còn được gọi là bạch cầu, khi axit béo bị phân hủy. Ngay cả với một lượng nhỏ, chúng có tác dụng cao như là chất trung gian trong các phản ứng dị ứng và viêm.
Leukotrienes là gì?
Tên y học leukotriene đã đề cập đến màu trắng máu tế bào. Trong ngôn ngữ Hy Lạp, "leukós" có nghĩa là "màu trắng". Leukotrienes lần đầu tiên được phát hiện có màu trắng máu tế bào. Dẫn xuất hóa học quay trở lại axit arachidonic và C20 không bão hòa đa khác axit béo. Leukotrienes là những chất sinh học có hoạt tính cao. Quá trình sinh tổng hợp phụ thuộc vào enzym 5'-lipoxygenase. Axit arachidonic phản ứng theo hai bước với 15'-lipoxygenase và 5'-lipoxygenase.
Chức năng, hành động và vai trò
Leukotrienes có nguồn gốc từ axit arachidonic. Chúng là mô hoạt động kích thích tố. Chúng hoạt động như các chất trung gian phản ứng với các phản ứng viêm và dị ứng bằng cách thu hút bạch cầu trung tính bạch cầu. Chúng làm tăng tính thấm thành mạch và kích hoạt hen suyễn tấn công bằng cách co thắt phế quản. Leukotrienes có ba hợp chất triene liên hợp [hợp chất kép]. Chúng thuộc nhóm chất của eicosanoids. Leukotrienes và tuyến tiền liệt quay lại axit arachidonic, chất tạo thành chất ban đầu. Axit này có nguồn gốc từ Phospholipid trong màng tế bào. Tế bào viêm như tế bào mast, bạch cầu đơn nhân, tế bào nội mô và bạch cầu trung tính, bạch cầu ái toan và ưa bazơ bạch cầu có khả năng sản xuất leukotrienes. Tổng hợp tuyến tiền liệt xảy ra qua cyclooxigenase. Leukotrienes được hình thành thông qua lipoxigenase. Sự ức chế của tuyến tiền liệt giải phóng nhiều axit arachidonic để tạo thành leukotrienes. Do ASA gây ra hen suyễn kết quả từ quá trình này. Leukotrienes đóng một vai trò quan trọng trong các phản ứng viêm và dị ứng trong cơ thể con người. Chúng cũng được gọi là chất trung gian gây viêm và có ý nghĩa quan trọng trong quá trình phổi bệnh tật. Leukotriene “D4” làm co cơ đường thở và tăng sản xuất chất nhầy trong các cơ quan trên đường thở. Các phế quản cũng bị ảnh hưởng bởi quá trình này. Có nhiều loại leukotriene khác nhau với các ký hiệu như B, C và D. Các leukotriene cysteinyl “LTC4-LTE4 có tác dụng co phế quản và bài tiết. Chúng có khả năng gây ra các phản ứng phản vệ hoặc dị ứng trong phổi. Những sự cố dẫn đến đường thở bị co thắt và do đó hen suyễn các cuộc tấn công. Một kích thích hóa học [chemotaxis] làm cho bạch cầu bám [dính] vào huyết quản Tường. Viêm được thúc đẩy và mô có thể bị phá hủy bởi các gốc superoxide trong quá trình này. Leukotrienes tương tác với giao thoa và interleukin. Ở giai đoạn này của quá trình bệnh, chất đối kháng leukotriene, Ví dụ montelukast, trở nên tích cực để loại bỏ những tác động không mong muốn đến phổi, đường thở và phế quản. Chúng ngăn chặn các thụ thể của chất truyền tin ban đầu. Những chất truyền tin không mong muốn này xuất hiện ở dạng chất gây kích ứng như bụi nhà, phấn hoa hoặc lạnh không khí, đặc biệt ảnh hưởng đến bệnh nhân hen suyễn. Thuốc đối kháng leukotriene làm giãn các ống phế quản, chống lại viêm trong phổi và chống lại sự co thắt của các cơ đường thở. Các triệu chứng như ho, cảm giác căng tức liên tục và giảm oxy do thở các vấn đề được giảm bớt và phổi chức năng được cải thiện. Các thụ thể leukotriene, hoạt động như chất đối kháng, được sử dụng để ngăn chặn các quá trình hen suyễn, dị ứng và viêm trong cơ thể con người. Loại thuốc đầu tiên được lựa chọn là Montelukast Singulair. Thuốc này giúp thư giãn các cơ phế quản căng thẳng và giảm sản xuất chất nhầy trong cỏ khô sốt [viêm mũi dị ứng] Và hen phế quản [hen phế quản]. Trẻ nhỏ bị hen suyễn ngắt quãng được điều trị bằng montelukast trong thời gian ngắn điều trị khi bắt đầu cơn hen suyễn. Hầu hết bệnh nhân hen suyễn có thể sống tốt với bệnh của mình khi dùng thuốc này. Các tác dụng phụ thường ít hơn so với thành công của việc điều trị.
Sự hình thành, sự xuất hiện, thuộc tính và mức độ tối ưu
Thuốc đối kháng leukotriene được sử dụng để điều trị bệnh hen suyễn và viêm mũi dị ứng. Trong điều trị hen suyễn, chúng thuộc về phạm vi kiểm soát. Bộ điều khiển là thuốc dùng lâu dài; chúng được dùng vĩnh viễn. Thuốc đối khángeukotriene cạnh tranh với glucocorticoid điều trị, hiệu quả hơn nhưng có nhiều tác dụng phụ hơn và rủi ro điều trị lớn hơn. Montelukast có thể được sử dụng thay thế cho glucocorticoid điều trị ở trẻ em đến mười bốn tuổi khi điều trị thích hợp được chỉ định. Là đơn trị liệu, montelukast không được chấp thuận ở Đức ở những người từ 15 tuổi trở lên. Theo hướng dẫn quốc tế, nó chỉ có thể được sử dụng nếu bác sĩ điều trị phản đối liệu pháp glucocorticoid, ví dụ nếu bệnh nhân có các phản ứng phụ trong đó tác hại được xếp vào loại cao hơn mức độ thành công điều trị mong đợi. Bệnh nhân không thể hít vào glucocorticoid cũng được quyền điều trị thay thế bằng montelukast. Thuốc đối kháng leukotriene cũng có thể được sử dụng kết hợp glucocorticoid và beta-2 thần kinh giao cảm [ví dụ, ambroxol, clenbuterol, bambuterol] để đạt được liều lượng giảm. Tuy nhiên, bệnh nhân phải là người lớn. Montelukast hoạt động như một chất được gọi là “bổ sung” trong liệu pháp này. Nó không thích hợp để điều trị cơn hen suyễn cấp tính. Tuy nhiên, có thể ngăn ngừa cơn hen suyễn gắng sức. Ở đây, việc chuẩn bị đóng vai trò như một bổ sung đối với loại thuốc cơ bản dạng hít glucocorticoid và các chất beta-adrenergic [adrenoceptors]. Đây là các thụ thể ghép đôi phát sinh loài [GPCR] liên quan đến protein G. Chúng được bắt đầu bởi hormone epinephrine.
Bệnh tật và rối loạn
Thuốc đối kháng leukotriene được dùng bằng đường uống ở dạng viên nén. Chúng cũng có thể nhai được viên nén or hạt. Kia là thuốc phát huy tác dụng tối đa của chúng khoảng hai giờ sau khi uống. Mặc dù các tác dụng phụ có thể xảy ra, montelukast thường được dung nạp tốt. Các tác dụng phụ tùy thuộc vào tình trạng cá nhân của bệnh nhân. Chúng bao gồm rối loạn tâm thần, phát ban da, phía trên đường hô hấp nhiễm trùng, các triệu chứng đường tiêu hóa, cơ và đau khớp, Hội chứng Churg - Strauss [phổi và bệnh hen suyễn], và gia tăng xu hướng chảy máu.
Hen phế quản là bệnh lý đặc trưng bởi tình trạng viêm mạn tính niêm mạc đường thở dẫn đến co thắt và tăng tính phản ứng của các nhánh phế quản. Trong cơn hen cấp, người bệnh thường có biểu hiện ho, khó thở, khò khè, thở rít, xuất hiện chủ yếu về đêm, khi gắng sức, thay đổi thời tiết, hít phải khói bụi... Phản ứng viêm theo cơ chế dị ứng với sự tham gia chủ đạo của các bạch cầu ái toan có vai trò hết sức quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của hen phế quản. Do đó, việc điều trị duy trì với các thuốc có tác dụng chống viêm, chống dị ứng chính là nền tảng cơ bản trong chiến lược kiểm soát bệnh.
Corticoid dạng hít
Với những tác động thông qua gen, corticoid có tác dụng ức chế sự tổng hợp các protein viêm dẫn đến giảm phản ứng viêm do nhiều nguyên nhân khác nhau. Cho đến nay, các loại thuốc corticoid dạng hít như beclomethasone, budesonide, fluticasone... là liệu pháp chống viêm hiệu quả nhất và được sử dụng rộng rãi nhất trong điều trị kiểm soát hen phế quản. Ở những trẻ em mắc hen, corticoid dạng hít được cân nhắc dùng dự phòng khi trẻ có nhiều hơn 2 cơn hen hoặc 2 lần phải dùng thuốc cắt cơn hen hoặc 1 lần phải thức dậy về đêm vì triệu chứng hen mỗi tuần.
Đối với hen ở người lớn, corticoid hít dự phòng được chỉ định khi người bệnh có ít nhất 1 đợt cấp nặng đòi hỏi điều trị bằng corticoid đường toàn thân trong vòng 2 năm trước đó. Nói chung, các loại corticoid dạng hít tương đối an toàn khi sử dụng ở liều trung bình và liều thấp, ngay cả khi dùng kéo dài. Tuy nhiên, ở liều cao, một vài nghiên cứu cho thấy, corticoid hít có thể gây ra một số tác dụng phụ hệ thống như ức chế tuyến thượng thận, chậm phát triển chiều cao ở trẻ em… Do đó, cần xác định liều thấp nhất của corticoid hít đủ hiệu quả kiểm soát hen với mỗi người bệnh. Ciclesonide là một loại corticoid hít mới với công thức phân tử nhỏ nên có thể lắng đọng được ở các đường thở ngoại biên, đem lại hiệu quả điều trị cao hơn.
|
Hình ảnh phế quản bình thường và phế quản co thắt gây cơn hen. |
Các thuốc ức chế thụ thể leukotriene
Leukotriene là một nhóm hoạt chất trung gian có tham gia vào nhiều khâu trong phản ứng viêm niêm mạc đường thở, gây ra co thắt và tăng tính phản ứng phế quản thông qua sự tương tác với các thụ thể cystinyl leukotriene. Các loại leukotriene được sản xuất với số lượng lớn ở niêm mạc đường hô hấp của các bệnh nhân hen, kể cả những người đang được điều trị với glucocorticoid đường hít. Trên cơ sở này, các thuốc với tác dụng ngăn ngừa hoạt tính của leukotriene thông qua việc ức chế các thụ thể leukotriene như montelukast, pranlukast, zafirlukast… đã ra đời và được thử nghiệm trong điều trị dự phòng hen phế quản.
Các kết quả nghiên cứu cho thấy, các thuốc ức chế thụ thể leukotriene có cả tác dụng chống viêm và giãn phế quản khi sử dụng trong điều trị hen phế quản, tuy nhiên, tác dụng chống viêm của chúng yếu hơn so với corticoid hít và tác dụng giãn phế quản cũng kém các thuốc cường bêta 2 giao cảm. Ưu điểm lớn nhất của nhóm thuốc này là dễ sử dụng vì dùng qua đường uống, độ an toàn cao và có tác dụng phối hợp. Các thuốc ức chế thụ thể leukotriene được đăng ký sử dụng ở người lớn và trẻ em từ 6 tháng đến 2 tuổi trở lên để điều trị hen do dị ứng và hen do gắng sức, đặc biệt các trường hợp hen có kết hợp với viêm mũi dị ứng, thuốc có thể dùng đơn trị liệu hoặc phối hợp với corticoid hít.
Các kháng sinh nhóm macrolide
Bên cạnh hoạt tính kháng khuẩn, các kháng sinh macrolide như erythromycin, rovamycin… còn được cho là có tác dụng điều hòa hoạt động của các tế bào thuộc hệ miễn dịch và niêm mạc phế quản. Bên cạnh đó là tác dụng kháng khuẩn trực tiếp của các thuốc này đối với các chủng vi khuẩn có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của hen phế quản như chlamydia và mycoplama pneumoniae. Tuy nhiên, các kết quả nghiên cứu có được cho đến nay chưa khẳng định được một vai trò rõ rệt của các kháng sinh macrolide trong điều trị dự phòng hen phế quản do qui mô của các nghiên cứu còn tương đối nhỏ.
Nhóm cromone
Các dẫn xuất cromone như cromolyn sodium và nedocromil sodium là những chất có tác dụng ổn định màng tế bào mast, nhờ đó ngăn chặn được sự phóng thích hoạt chất trung gian từ các tế bào này và cắt bỏ giai đoạn sớm của đáp ứng viêm trong hen. Tuy nhiên, các kết quả nghiên cứu có được cho đến nay cho thấy hoạt tính chống viêm rất yếu của nhóm thuốc này. Hiệu quả của các dẫn xuất cromone trong điều trị kiểm soát hen là khá khiêm tốn và chỉ được tìm thấy ở trẻ em.
Theophylline
Bên cạnh tác dụng giãn phế quản được biết đến từ nhiều năm nay, những nghiên cứu gần đây còn cho thấy theophyllin có tác dụng chống viêm và điều hòa miễn dịch. Mặc dù cơ chế chính xác còn chưa được biết nhưng nó được cho là có tác dụng chống viêm thông qua việc làm giảm trình diện các gen tổng hợp protein viêm. Nồng độ gây chống viêm và điều hòa miễn dịch của theophylline thấp hơn so với nồng độ gây giãn phế quản của thuốc.
BS.Nguyễn Hữu Trường [Trung tâm Dị ứng-Miễn dịch lâm sàng, BV Bạch Mai]